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FIL D'ARIANE

* Érudit
* Revues
* M/S : médecine sciences
* Volume 22, numéro 6-7, juin–juillet 2006, p. 1-669
* La neurogenèse bulbaire et son impact neurologique

M/S revuesM/S Reviews

LA NEUROGENÈSE BULBAIRE ET SON IMPACT NEUROLOGIQUEOLFACTORY BULB NEUROGENESIS
AND ITS NEUROLOGICAL IMPACT

* Antoine de Chevigny et
* Pierre-Marie Lledo

…plus d’informations

* Antoine de Chevigny
Institut Pasteur,
Laboratoire Perception et mémoire,
CNRS URA 2182,
25, rue du Docteur-Roux,
75724 Paris Cedex 15,
France.

* Pierre-Marie Lledo
Institut Pasteur,
Laboratoire Perception et mémoire,
CNRS URA 2182,
25, rue du Docteur-Roux,
75724 Paris Cedex 15,
France.
pmlledo@pasteur.fr

Article reçu le 23 novembre 2005, accepté le 4 janvier 2006.

Diffusion numérique : 20 septembre 2006

URI https://id.erudit.org/iderudit/013501ar adresse copiéeune erreur s'est
produite

Un article de la revue M/S : médecine sciences

Volume 22, Numéro 6–7, juin–juillet 2006, p. 607–613

FEUILLETER LES ARTICLES DE CE NUMÉRO

LA LÉGIONELLOSE

ACTIVATION DE L’OSTÉOCLASIE PAR LES ENDOTOXINES BACTÉRIENNES AU COURS DES
MALADIES PARODONTALES

PLAN DE L’ARTICLE

* Retour au début
* Résumé
* * Neurogenèse secondaire du bulbe olfactif
* Contrôle de la neurogenèse secondaire : le cas du bulbe olfactif
* Vers une utilisation des cellules souches neurales en clinique ?
* Conclusions
* Remerciements
* Notes
* Références
* Liste des figures

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RÉSUMÉS

RÉSUMÉ

La découverte de cellules souches au coeur du cerveau adulte bouleversa le
dogme, central en neurobiologie, selon lequel le cerveau mature est une
structure stable qui n’évolue plus. Depuis quelques années, les neurobiologistes
constatent que, même parvenu au stade adulte, le cerveau reste encore capable de
fabriquer des neurones qui s’intègrent aux réseaux existants. De façon
constitutive, deux régions cérébrales (le bulbe olfactif et l’hippocampe) sont
capables d’intégrer de nouveaux neurones et de tirer profit de cette jouvence
neurale. Les nouveaux neurones sont issus de progéniteurs ayant des propriétés
de cellules-souches neurales, et situés dans des régions particulières : la zone
sous-ventriculaire pour les progéniteurs bulbaires, et la zone sous-granulaire
pour les progéniteurs de l’hippocampe. Nombre de facteurs génétiques et
épigénétiques régulant la prolifération des cellules souches, la migration, la
différenciation et la survie des nouvelles cellules ont été identifiés et leurs
mécanismes d’action élucidés. Cette capacité à produire de nouvelles cellules
permet au cerveau adulte de s’adapter aux changements survenant dans son
entourage ; en cas de lésion ou de maladie, notamment, elle lui offre une
possibilité de pouvoir se réparer. Dans cette synthèse, nous décrirons les
différentes étapes par lesquelles une cellule-souche neurale produit des
neurones destinés au bulbe olfactif, en insistant sur la façon dont cette
production peut être régulée. Cette exploration nous conduira à décrire les
résultats récents qui témoignent du potentiel réparateur des progéniteurs
endogènes du système olfactif. Ces découvertes ouvrent la voie à de nouvelles
stratégies visant à détourner, depuis leur zone germinative, les neurones
nouvellement formés dans un cerveau adulte.

SUMMARY

Contrary to the long-held dogma according to which the adult mammalian brain
does not produce neurons anymore, neuronal turnover has been reported in two
discrete areas of the adult brain: the hippocampus and the olfactory bulb.
Adult-generated neurons are produced from neural stem cells located in the
hippocampal subgranular zone and the subventricular zone of the lateral
ventricles. Recently, number of genetic and epigenetic factors that modulate
proliferation of stem cells, migration, differentiation and survival of newborn
neurons have been characterized. We know that neurogenesis increases in the
diseased brain, after stroke or after traumatic brain injury. Importantly,
progenitors from the subventricular zone, but not from the subgranular zone, are
incorporated at the sites of injury, where they replace some of the degenerated
neurons. Thus, the central nervous system has the capacity to regenerate itself
after injury and, today, researchers develop strategies aimed at promoting
neurogenesis in diseased areas. This basic research is attracting a lot of
attention because of the hope that it will lead to regeneration and
reconstruction therapy for the damaged brain. In this review, we discuss major
findings concerning the organization of the neurogenic niche located in the
subventricular zone and examine both intrinsic and extrinsic factors that
regulate adult neurogenesis. Then, we present evidences for the intrinsic
capability of the adult brain for cell replacement, and shed light on recent
works demonstrating that one can greatly enhance appropriate brain cell
replacement by using molecular cues known to endogenously control proliferation,
migration, differentiation and/or survival of subventricular zone progenitors.
Finally, we review some of the advantages and limits of strategies aimed at
using endogenous progenitors and their relevance to human clinics.

CORPS DE L’ARTICLE

> « Zeus demanda à ses serviteurs d’enchaîner Prométhée sur le plus haut sommet
> du mont Caucase où, chaque jour, pendant des siècles, un aigle vint ronger le
> foie sans cesse renaissant du malheureux. »
>
> Texte d’Eschyle dans Prométhée enchaîné

NEUROGENÈSE SECONDAIRE DU BULBE OLFACTIF

Jusque récemment, le cerveau adulte était considéré comme un organe dépourvu de
toute capacité régénératrice et condamné à perdre inéluctablement ses éléments
les plus précieux : les neurones. Pourtant, en 1969, Joseph Altman [1] observait
déjà la production de nouvelles cellules chez le rat adulte, mais ces
potentialités régénératrices suscitèrent un intérêt très limité. C’est dans les
années 80 que la notion de production neurale chez l’adulte[1] fut véritablement
réhabilitée par les travaux portant sur le cerveau des canaris. Il fallut encore
attendre une décennie pour que les premières preuves du renouvellement des
neurones fussent enfin favorablement accueillies chez les mammifères adultes.

On compte aujourd’hui deux structures principales capables de recevoir
naturellement des nouveaux neurones. Chez les mammifères, il s’agit de
l’hippocampe (structure limbique) et du bulbe olfactif (premier relais central
de l’information olfactive). Dans les deux cas, les neurones nouvellement formés
ont pour origine une zone germinative contenant des cellules souches : il s’agit
de la zone sous-granulaire (ZSG) du gyrus denté de l’hippocampe et de la zone
sous-ventriculaire (ZSV) bordant les ventricules cérébraux [2] (Figure 1). Cette
neurogenèse constitutive est présente chez de nombreuses espèces, telles que les
rongeurs [2], les primates non humains [3, 4] et l’homme [5, 6]. Néanmoins, de
nombreux points distinguent ces deux structures : quantitativement, le nombre de
nouveaux neurones bulbaires renouvelés chaque jour est au moins dix fois
supérieur à celui de l’hippocampe ; de plus, les jeunes neurones bulbaires nés
dans la ZSV migrent sur de longues distances (environ 5 mm chez la souris) et à
très grande vitesse (de l’ordre de 100 µm/h), alors que la production neuronale
dans l’hippocampe reste locale. S’il est certain que les régions cérébrales
concernées par la neurogenèse secondaire sont associées à la mémoire et à
l’apprentissage, la question de la signification physiologique de ce
renouvellement reste posée.

Figure 1

Étapes de la neurogenèse bulbaire chez le rongeur adulte.

A. Coupe sagittale de cerveau de rongeur adulte où figurent les précurseurs des
neurones bulbaires (cellules violettes). Ces neuroblastes, produits pour la
plupart dans la zone sous-ventriculaire (ZSV), migrent au sein du courant de
migration rostrale (CMR) en direction du bulbe olfactif (BO), où ils se
différencient en interneurones bulbaires (violets). La ZSV borde la paroi
latérale des ventricules latéraux (VL). H : hippocampe. B. Section frontale de
cerveau de souris adulte indiquant la composition cellulaire et l’architecture
de la ZSV. Chez l’adulte, la monocouche des cellules épendymaires (E) isole le
ventricule latéral (en bleu) des autres cellules de la ZSV. Les cellules souches
astrocytaires (B) sont capables de s’autorenouveler et d’engendrer des
progéniteurs neuronaux à division rapide, les cellules de type C. Celles-ci
produisent à leur tour des neuroblastes (cellules A), qui forment des chaînes
parallèles aux VL. Les marqueurs spécifiques des cellules B, C et A sont
présentés dans l’encadré du bas. C. Les chaînes de neuroblastes migrent
tangentiellement vers le bulbe olfactif, le long d’un tunnel formé par les
cellules astrocytaires ; ce tunnel est le courant de migration rostrale. D. Dans
la région bulbaire du CMR, les neuroblastes (marqués ici par la GFP)
s’individualisent et s’orientent radiairement pour atteindre leurs positions
finales dans le bulbe olfactif et se différencier en interneurones locaux. GFP :
green fluorescent protein ; GFAP : glial fibrillary acidic protein ; Dix2 :
Distalless-related homeobox 2 ; EGF-R : epidermal growth factor-receptor ;
PSA-NCAM : polysialylated neural cell adhesion molecule ; Tuj1 : neuron-specific
tubulin-1 ; DCX : doublecortin.

-> Voir la liste des figures

On identifie trois types cellulaires dans la ZSV, sur des critères
immunohistochimiques et ultrastructuraux [7]. Les neuroblastes (cellules de type
A) forment des chaînes homotypiques et quittent la ZSV pour migrer en chaîne
vers le bulbe olfactif, où ils se différencient en interneurones locaux. Sont
également présentes des cellules riches en protéines gliales fibrillaires
(astrocytes nommés cellules de type B) et les cellules C, de forme sphérique,
qui forment des amas épars apposés aux chaînes de neuroblastes. Des coupes
sériées du courant de migration ont mis en évidence un agencement topographique
particulier ; les chaînes sont uniquement formées des corps cellulaires et des
prolongements des neuroblastes, et les astrocytes, qui possèdent de multiples
prolongements orientés selon la direction de migration, forment une gaine
tubulaire enveloppant les neuroblastes : pendant la migration, les jeunes
neurones se déplacent donc ensemble, les uns contre les autres, dans un tunnel
formé par les cellules gliales. Les cellules en migration établissent des
contacts très étroits entre elles, mais jamais avec les cellules gliales
environnantes. Autre particularité, les neuroblastes possèdent la capacité de se
diviser durant leur déplacement, alors même que certaines protéines
caractéristiques des neurones sont déjà présentes.

Si l’on élimine sélectivement les cellules A et C à l’aide d’antimitotiques, les
cellules B peuvent régénérer d’abord la population de cellules C, puis celle des
cellules A [8]. Ce travail permet de montrer les relations hiérarchiques du
lignage cellulaire : les cellules B à division très lente (les cellules souches
neurales) donnent naissance aux cellules C à division rapide (progéniteurs
neuraux), qui produisent à leur tour les neuroblastes (type A). Les cellules B
sont issues de la glie radiaire striatale, elle-même issue de cellules
neuro-épithéliales (Figure 2).

Figure 2

Lignage des progéniteurs neuraux endogènes au cours du développement
télencéphalique du rongeur.

A. Les premières cellules constituant le tube neural, à l’origine du système
nerveux central, sont les cellules neuro-épithéliales. Elles ont un corps
cellulaire apposé à la paroi ventriculaire, un cil unique en contact avec le
ventricule, et un prolongement apical court qui projette jusqu’à la surface
piale. Ces cellules seraient les premières progénitrices durant le
développement, car elles produiraient des neurones lors de divisions
asymétriques. B. Au stade E13, les cellules neuro-épithéliales évoluent en
cellules de glie radiaire, qui persistent jusqu’à la naissance. Leur
prolongement apical est plus long car l’épaisseur du cerveau a augmenté. Ces
cellules sont les progéniteurs de la plupart des neurones télencéphaliques, mais
produisent aussi des astrocytes et des oligodendrocytes : elles sont donc
multipotentes. C.À la naissance, la plupart des cellules de la glie radiaire
rétractent leurs prolongements apicaux. Elles se différencient en cellules
astrocytaires, qui demeurent multipotentes durant les deux premières semaines de
la vie. Les neurones engendrés par ces cellules sont destinés au bulbe olfactif
(BO), alors que les cellules gliales qu’elles produisent sont destinées au
cortex. D. Certains de ces progéniteurs neuraux ayant des caractéristiques
astrocytaires persistent chez l’adulte. Néanmoins, leur potentiel de
différenciation in vivo se réduit, puisqu’elles ne produiraient que des neurones
bulbaires.

-> Voir la liste des figures

Une fois le bulbe olfactif atteint, les cellules A s’individualisent, migrent
perpendiculairement à la surface cérébrale puis se différencient en
interneurones granulaires ou périglomérulaires. Les interneurones granulaires
sont tous de nature GABAergiques. En revanche, la population d’interneurones
périglomérulaires est très hétérogène : ils peuvent être GABAergiques et
dopaminergiques à la fois, ou seulement GABAergiques [9]. Enfin,
l’approvisionnement bulbaire en nouveaux neurones dépend de l’intensité de
l’activité sensorielle : le degré d’activité bulbaire influence directement le
nombre de nouveaux neurones qui, après avoir atteint le bulbe olfactif, pourront
survivre plus ou moins longtemps [10, 11]. Cette propriété permettrait d’ajuster
le traitement de l’information aux variations d’activité des afférences
sensorielles.

CONTRÔLE DE LA NEUROGENÈSE SECONDAIRE : LE CAS DU BULBE OLFACTIF

Nombre de facteurs impliqués dans la régulation de la neurogenèse bulbaire ont
été identifiés, améliorant ainsi la compréhension des mécanismes de
prolifération cellulaire, de migration, de spécification phénotypique et de
survie cellulaire.

Des facteurs de croissance, comme l’EGF (epidermal growth factor) et le FGF
(fibroblast growth factor), stimulent globalement la prolifération cellulaire
des progéniteurs neuraux et ont des effets variables sur la spécification
neurale [12]. Dans la ZSV adulte, la spécification neuronale est
ultramajoritaire par rapport à la spécification gliale ; cette situation
résulterait du blocage de l’activation des récepteurs des protéines
morphogéniques osseuses (BMP) par le facteur Noggin [13]. Deux facteurs de
transcription, Pax6 et Olig2, favorisent la spécification neuronale et gliale,
respectivement [14]. Chez la souris adulte, l’effet proneuronal intrinsèque de
Pax6 est primordial, car le blocage de son activité endogène dans la ZSV empêche
la formation des neuroblastes et, par conséquent, l’arrivée de nouveaux neurones
dans le circuit bulbaire. Depuis la ZSV, la migration tangentielle est contrôlée
par deux facteurs libérés par le septum, Slit1 et 2, qui repoussent les
neuroblastes vers la partie rostrale du cerveau [15]. Notons aussi que le bulbe
olfactif synthétise des facteurs attractifs qui faciliteraient la migration des
cellules nouvellement produites [16, 17]. La migration radiaire est quant à elle
contrôlée par l’action de protéines extracellulaires : la reeline [18], la
ténascine-R (TN-R) [19] et la prokinéticine [20], toutes produites par le bulbe
olfactif. Fait notable, les neuroblastes de la ZSV et du courant de migration
sont recrutés par la TN-R placée en situation ectopique. Ainsi, de nouveaux
neurones peuvent être acheminés vers le striatum lorsqu’il lui est permis de
sécréter la TN-R [19]. Enfin, une fois intégrés, les nouveaux neurones ont une
survie qui dépend étroitement des stimuli olfactifs : le rôle de l’activité
sensorielle sur la survie cellulaire se ferait, au moins en partie, par
l’intermédiaire du glutamate libéré par les neurones de projection [21].

VERS UNE UTILISATION DES CELLULES SOUCHES NEURALES EN CLINIQUE ?

Si le renouvellement neuronal à partir des progéniteurs de la ZSV adulte se
restreint au bulbe olfactif dans des conditions normales, il peut concerner
d’autres régions dans certaines conditions pathologiques (Figure 3). Ces régions
non neurogéniques peuvent accueillir de nouveaux neurones lors d’une maladie
neurodégénérative ou d’un trauma, ou après un accident vasculaire. Différents
modèles lésionnels offrent des conditions favorables pour étudier cette
neurogenèse réactive.

Figure 3

Neurogenèses constitutive et réactive.

Les progéniteurs neuraux endogènes du télencéphale sont représentés en violet.
Ils sont localisés dans la zone sous-ventriculaire (ZSV) et le courant de
migration rostrale (CMR) pour le système olfactif, et dans la zone
sous-granulaire (ZSG) du gyrus dentelé pour l’hippocampe (H). Les progéniteurs
de la ZSV et du CMR se différencient en interneurones granulaires et
périglomérulaires dans le bulbe olfactif (BO), alors que ceux de la ZSG se
différencient en neurones de projection granulaires dans le gyrus dentelé (en
violet). En jaune sont représentés les progéniteurs neuraux recrutés par des
zones ectopiques dans des modèles animaux de maladies ou de lésions
neurodégénératives. A. Dans un modèle d’ischémie focale affectant principalement
le striatum, des progéniteurs de la ZSV sont recrutés et certains d’entre eux se
différencient de manière appropriée en neurones épineux de taille moyenne [3].
B-B’. Dans un autre modèle d’ischémie touchant spécifiquement la couche CA1 de
l’hippocampe, des progéniteurs de la région caudale de la ZSV sont attirés vers
la zone lésée, où ils remplacent des neurones morts. Ce taux de remplacement
neuronal est augmenté après une instillation intraventriculaire de facteurs de
croissance comme l’EGF (epidermal growth factor) et le FGF (fibroblast growth
factor), responsable de l’amélioration fonctionnelle des animaux [28]. C. Après
destruction spécifique de neurones corticothalamiques ou corticospinaux par
photolyse, certains d’entre eux sont remplacés par des progéniteurs issus de la
ZSV [22, 23]. D. Dans un modèle de maladie auto-immune démyélinisante (mimant la
sclérose en plaque), des précurseurs du CMR migrent vers des zones de substance
blanche démyélinisée et se différencient en oligodendrocytes et en astrocytes
[30].

-> Voir la liste des figures

L’équipe du Dr Macklis a mis au point une technique de photolyse permettant
d’éliminer sélectivement des neurones corticaux par le déclenchement d’une
apoptose massive : dans ce modèle, ils ont mis en évidence la production de
nouveaux neurones corticothalamiques [22] puis, ultérieurement, de motoneurones
corticospinaux [23], capables de survivre plusieurs mois et de contacter les
régions contralatérales appropriées. La majorité de ces nouveaux neurones
semblent issus de la ZSV. Si ces résultats sont accueillis avec optimisme, il
n’en demeure pas moins que ce modèle lésionnel souffre de certaines limites :
les lésions utilisées au cours de ces expériences n’atteignent que les neurones
de projection, sans affecter les cellules gliales et autres interneurones : par
ailleurs, le signal de mort cellulaire est donné de façon artificiellement
synchronisée, entraînant une situation cliniquement peu pertinente.

Une autre étude montre que la production de neurones striataux est possible
après l’induction d’une ischémie transitoire chez le rongeur [24] ; de nouveau,
c’est la ZSV qui semble produire les neurones désirés. Il semble donc que le
cerveau mature soit bien capable de remplacer certaines catégories neuronales
lorsque la mort cellulaire est massive. Le remplacement des neurones se ferait
essentiellement par recrutement des progéniteurs de la ZSV, grâce aux
modifications micro-environnementales produites par la lésion [25].

Si l’espoir levé par ces résultats est grand, un obstacle majeur reste néanmoins
présent : la proportion de nouveaux neurones produits est extrêmement faible par
rapport au nombre important de neurones disparus [22-24]. Concernant l’ischémie,
non seulement une grande partie des progéniteurs de la ZSV recrutés par le
striatum se différencient en astrocytes, mais la majorité des néo-neurones
striataux engendrés est rapidement éliminée [24]. Il est donc indispensable que
des stratégies qui visent à contrôler la prolifération, le recrutement, la
spécification et la survie cellulaires soient envisagées de façon concertée,
afin que la récupération fonctionnelle puisse être significative.

Dans cette optique, trois facteurs de croissance, l’EGF, le FGF et le TGF
(transforming growth factor) ont été testés, et des résultats saisissants
obtenus. La lésion des afférences dopaminergiques striatales provenant de la
substance noire reproduit chez la souris les signes cliniques caractéristiques
de la maladie de Parkinson. Si l’on injecte le TGF, un ligand endogène du
récepteur de l’EGF, dans le striatum, une nette amélioration du comportement
locomoteur est observée [26]. Si l’effet prolifératif et attractif des facteurs
de croissance sur les progéniteurs de la ZSV était attendu [12], la
différenciation de ces progéniteurs en neurones dopaminergiques reste en
revanche fort surprenante, puisque le striatum n’héberge aucun neurone
dopaminergique dans des conditions physiologiques normales. D’ailleurs, en
tentant de reproduire ces résultats, l’équipe du Dr Isacson a confirmé l’effet
prolifératif et le recrutement de progéniteurs de la ZSV dans le striatum, mais
n’a pas observé de nouveaux neurones dopaminergiques [27]. Il est donc
nécessaire, avant d’entériner l’une ou l’autre version du phénomène, d’en
obtenir avant tout confirmation.

Nakatomi et ses collaborateurs [28] ont, de leur côté, examiné l’effet d’une
instillation combinée de FGF et d’EGF dans le ventricule latéral de rat adulte
après induction, par ischémie globale, d’une dégénérescence sélective des
neurones pyramidaux de la région CA1 de l’hippocampe. Sans facteurs de
croissance, la régénération reste modeste et aucune amélioration fonctionnelle
n’est rapportée. En revanche, une forte augmentation de la prolifération des
progéniteurs endogènes et la régénération de plus de 40 % des neurones
pyramidaux sont observées chez les animaux ayant reçu les deux facteurs de
croissance. Dans ce cas, l’origine des nouveaux neurones semble être la partie
caudale de la ZSV. Fait notable, ces chercheurs démontrent que les néo-neurones
pyramidaux survivent au moins six mois après l’accident vasculaire, et notent
une amélioration importante des fonctions hippocampiques [28].

Malgré ces résultats encourageants, il est probable que ces facteurs de
croissance ne sont pas les meilleurs candidats pour garantir la réparation des
tissus lésés : de fait, ils exercent des effets pléiotropiques dont certains
restent encore mal contrôlés ; de plus, ils sont susceptibles d’entraîner la
formation de nodules hyperplasiques sur les parois ventriculaires [27]. Il est
donc indispensable d’approfondir nos connaissances sur les facteurs endogènes
régulant la neurogenèse adulte, afin d’élaborer des stratégies reposant sur des
techniques de réparation mieux contrôlées, plus efficaces et dépourvues d’effets
secondaires. Dans ce contexte, les récentes découvertes de notre laboratoire
fournissent des informations substantielles. L’expression ectopique, dans le
parenchyme striatal, de TN-R, un facteur essentiel à la migration radiaire au
sein du bulbe, est suffisante pour recruter les neuroblastes de la ZSV [19]. Par
ailleurs, nous avons récemment identifié un déterminant majeur de la
spécification dopaminergique des progéniteurs de la ZSV : le facteur de
transcription Pax6 [14]. Une fois dans le bulbe olfactif, seuls les progéniteurs
exprimant Pax6 se différencient en neurones dopaminergiques et le maintien forcé
de l’expression de Pax6 dans les neuroblastes du courant de migration permet une
production massive de neurones dopaminergiques. Ce travail met donc en évidence
l’un des mécanismes moléculaires par lesquels le destin des nouveaux neurones
peut être préalablement choisi. La Figure 4 propose une stratégie de traitement
de la maladie de Parkinson, qui repose sur l’injection de vecteurs viraux
permettant l’expression de Pax6 dans la ZSV, afin de spécifier un destin
dopaminergique aux neurones, suivie de l’instillation striatale de TN-R pour
recruter les progéniteurs ainsi prédifférenciés.

Figure 4

Stratégie de traitement d’un modèle murin de maladie de Parkinson.

Ce modèle repose sur le recrutement de progéniteurs endogènes dont le destin est
préalablement sélectionné. A. Coupe sagittale de cerveau de souris. Les neurones
dopaminergiques de la substance noire (SN, en vert), libérant la dopamine (DA,
rose) dans le striatum, sont lésés après l’injection de 6-hydroxydopamine (croix
rouge). La baisse de la libération de dopamine dans le striatum entraîne une
altération des comportements locomoteurs, ce qui contitue un modèle murin de la
maladie de Parkinson. B. Nous proposons d’instiller dans la ZSV un vecteur viral
contenant le gène codant pour la protéine Pax6 (en rouge) : les neuroblastes
ainsi transduits sont orientés vers un destin dopaminergique [14]. C, D. Une
instillation striatale de ténascine-R purifiée (TN-R, en bleu) recruterait alors
ces neuroblastes [19]. E. Une fois un grand nombre de neuroblastes attirés dans
la zone désafférentée, la teneur en dopamine pourrait atteindre des valeurs
initiales responsables d’une amélioration fonctionnelle (E). BO : bulbe
olfactif ; CMR : courant de migration rostrale ; VL : ventricule latéral ; ZSV :
zone sous-ventriculaire.

-> Voir la liste des figures

CONCLUSIONS

Un pas important vers l’utilisation des cellules souches neurales endogènes
vient d’être théoriquement franchi. Les résultats récents ouvrent
d’intéressantes perspectives pour le développement de thérapies cellulaires
ayant pour objectif de réparer le cerveau. De nouveaux neurones pourraient être
recrutés à partir de progéniteurs nés dans la ZSV (par instillation de facteurs
attractifs), et leur destin cellulaire choisi à l’aide de vecteurs viraux
garantissant l’expression à long terme des facteurs de transcription appropriés.
À partir de modèles murins et primates, il reste à contrôler la survie des
néo-neurones ainsi déviés de leur chemin naturel, à vérifier leurs propriétés
fonctionnelles et à démontrer qu’ils s’intègrent de façon appropriée.

Néanmoins, avant d’envisager tout bénéfice clinique pour cette neurogenèse
secondaire, il est important de prendre en compte l’étiologie de la perte
neuronale. La localisation du territoire lésé, notamment, influe de manière
importante sur le remplacement neuronal : si cette lésion est trop éloignée de
la ZSV, le remplacement semble ainsi impossible [24]. La dimension temporelle
constitue elle aussi un facteur limitant : l’induction rapide d’une mort
cellulaire, lors d’un accident vasculaire, par exemple, permet un recrutement
plus efficace des neuroblastes que celle observée dans les maladies
neurodégénératives, dont l’instauration est souvent lente. Une mort cellulaire
massive et rapide semble donc plus efficace pour altérer les signaux
micro-environnementaux exerçant une fonction répressive sur l’acheminement et le
recrutement des nouveaux neurones ou, à l’inverse, pour libérer en quantité
substantielle les signaux favorables au recrutement des progéniteurs endogènes.
Enfin, le facteur génétique de certaines maladies dégénératives peut également
représenter un obstacle majeur : les nouveaux neurones produits à partir de
progéniteurs endogènes portant en effet la même anomalie génétique,
survivront-ils une fois acheminés dans les tissus lésés ?

La régénération par remplacement cellulaire à partir des progéniteurs endogènes
(dont le patrimoine génétique peut être modifié par des vecteurs viraux) en est
à ses débuts. On ne sait pas encore si les avancées réalisées sur les modèles
animaux seront directement transposables à l’homme[2]. Pourtant, il est certain
que cette approche présente des avantages réels par rapport aux stratégies
thérapeutiques fondées sur l’emploi de cellules souches embryonnaires ou
foetales : elle évite notamment les problèmes éthiques, de rejet immunologique
par l’hôte et de mutations génétiques qui peuvent apparaître durant le maintien
en culture des cellules souches [29]. La découverte des facteurs endogènes
régulant la neurogenèse secondaire devrait certainement permettre d’améliorer
substantiellement le recrutement, la survie et la différenciation des
progéniteurs neuraux.

Gageons que le supplice de Prométhée, enchaîné pour longtemps à son rocher,
puisse nous éclairer un peu plus sur nos réels pouvoirs régénérateurs, sans
attendre qu’Héraklès vienne nous libérer !

PARTIES ANNEXES

REMERCIEMENTS

Nous remercions chaleureusement Cécile Galliot, pour sa production
iconographique, et Jacques Epelbaum, pour ses commentaires bienveillants
concernant notre manuscrit. Notre recherche est soutenue par l’aide financière
du consortium Inserm/Ministère délégué Recherche et Nouvelles
Technologies/AFM/JDRFI (Appel d’Offres 2003 « Cellules Souches Adultes »),
l’Agence nationale de la recherche (ANR-05-NEUR-028), la Fédération pour la
recherche sur le cerveau (Appel d’Offres 2004), l’Institut Pasteur (GPH n° 7,
« Stem cells ») et le CNRS (DRI « Cellules Souches »).

NOTES

1. [1]

On parle de neurogenèse secondaire par opposition à celle qui participe à la
construction du cerveau de l’embryon.

2. [2]

Bien que la neurogenèse secondaire soit présente dans l’hippocampe humain
[5], et que l’on puisse isoler des cellules souches à partir de la ZSV
humaine [6], la démonstration d’une production neuronale in vivo par cette
dernière région n’a pas encore été faite.

RÉFÉRENCES

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LISTE DES FIGURES

Figure 1

Étapes de la neurogenèse bulbaire chez le rongeur adulte.

Figure 2

Lignage des progéniteurs neuraux endogènes au cours du développement
télencéphalique du rongeur.

Figure 3

Neurogenèses constitutive et réactive.

Figure 4

Stratégie de traitement d’un modèle murin de maladie de Parkinson.

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OUTILS DE CITATION

CITER CET ARTICLE

MLA de Chevigny, Antoine et Pierre-Marie Lledo. « La neurogenèse bulbaire et son
impact neurologique. » M/S : médecine sciences, volume 22, numéro 6-7,
juin–juillet 2006, p. 607–613. APA de Chevigny, A. & Lledo, P.-M. (2006). La
neurogenèse bulbaire et son impact neurologique. M/S : médecine sciences,
22(6-7), 607–613. Chicago de Chevigny, Antoine et Lledo, Pierre-Marie « La
neurogenèse bulbaire et son impact neurologique ». M/S : médecine sciences 22,
no 6-7 (2006) : 607–613.

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