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Accueil » février 2013


CIBLER LE LIEN ENTRE INFLAMMATION ET MALADIE DU CŒUR

février 2013




Facteurs génétiques et inflammation dans la coronaropathie : Le cholestérol LDL
qui circule dans le sang participe à la cohésion de nos cellules. En trop grande
quantité, il s’accumule sur les parois des vaisseaux sanguins. Le système
immunitaire réagit en libérant des cellules circulantes appelées « monocytes »
pour éliminer l’excédant de cholestérol.
Les monocytes pénètrent la paroi pour devenir des macrophages en présence des
signaux inflammatoires émis par le système immunitaire. En absorbant l’excès de
cholestérol, les macrophages prennent la forme de cellules spumeuses, lesquelles
forment la plaque, la signature de la coronaropathie.
Le récent recoupement entre des gènes associés à la coronaropathie et des gènes
associés au processus inflammatoire, établi par le consortium CARDIoGRAMplusC4D,
nous fournit des preuves solides du lien entre les deux processus. Ainsi, si le
profil génétique d’un individu est associé à une forte sensibilité de son
système immunitaire, le processus de formation de la plaque sera accentué,
augmentant du même coup le risque de maladie du cœur.




Les premières études d’association pangé-nomique réalisées chez l’humain pour
rechercher des variantes génétiques associées à la maladie du cœur n’ont pas
donné les résultats auxquels les chercheurs s’attendaient. En fait, plus des
deux tiers des variantes qui ont alors été associées à un risque de maladie du
cœur n’étaient pas liées aux facteurs de risque déjà connus comme
l’hypercholestérolémie, l’hypertension ou le diabète.

Et depuis que des études plus récentes ont mis au jour d’autres variantes
génétiques associées aux cardiopathies, mais toujours sans lien avec les données
que nous possédons sur la maladie du cœur, les chercheurs tentent d’élucider la
façon dont ces nouveaux facteurs de risque favorisent la survenue et la
progression de la maladie.

Une étude récente particulièrement déter-minante nous fournit maintenant les
données les plus probantes à ce jour démontrant que l’inflammation joue un rôle
important dans la maladie du cœur et qu’un grand nombre de facteurs de risque
génétique nouvellement identifiés participent à ce processus. L’étude a été
publiée en décembre dernier dans la revue Nature Genetics par le consortium
inter-national CARDIoGRAMplusC4D, lequel compte plusieurs chercheurs de
l’Institut de cardiologie de l’Université d’Ottawa (ICUO).

« Essentiellement, la coronaropathie est la manifestation d’un processus normal
qui se détraque légèrement, explique Alexandre Stewart, chercheur principal au
Centre canadien de génétique cardiovasculaire Ruddy de l’ICUO et coauteur de la
nouvelle étude. Le cholestérol est essentiel à la cohésion de la membrane
cellulaire. Or, il doit passer par les vaisseaux sanguins pour se rendre
jusqu’aux tissus. Le problème, c’est que s’il y en a trop, il finit par
s’accumuler sur les parois des vaisseaux, ce qui déclenche un processus
inflammatoire. »

La grande question, c’est de comprendre pourquoi ce phénomène entraîne
rapidement une coronaropathie chez certains individus et pas chez d’autres.
Environ 85 p. 100 des personnes de plus de 50 ans présentent des plaques liées à
l’accumulation de cholestérol sur les parois de leurs vaisseaux sanguins, mais
seule une minorité présentera des symptômes de maladie ou sera victime d’une
crise cardiaque.

Selon l’article publié, la réponse se trouve dans la façon dont le profil
génétique d’un individu façonne la réponse inflammatoire. La présence de
certaines variations géné-tiques associées à un système immunitaire moyennement
sensible entraîne une réponse inflammatoire relativement modérée à
l’accumulation initiale de cholestérol dans les vaisseaux sanguins. Par contre,
lorsque le système immunitaire est très sensible, les premières lésions
vasculaires déclenchent une forte réponse inflammatoire dont l’effet pervers
finit par accentuer les lésions, ce qui favorise la formation de la plaque et la
progression de la maladie.

> « Je crois que d’ici cinq ans, cet article sera cité comme preuve du lien
> entre le processus inflammatoire et l’athérosclérose »
> 
>  
> 
> – Dr Robert Roberts Président-directeur général, ICUO
> 
>  

« La réponse inflammatoire est un processus utile pour lutter contre une
maladie. Lorsque ce mécanisme est puissant, les infections sont contrées avec
une grande efficacité. Malheureusement, déplore Alexandre Stewart, dans d’autres
types de processus inflammatoires, comme la réponse à la présence de cholestérol
dans les vaisseaux sanguins, le mécanisme est amplifié, ce qui cause des
dommages collatéraux. »

« Nous avons finalement compris que parmi les gènes répertoriés, nombreux sont
ceux dont les effets médiateurs amplifient la réponse inflammatoire »,
ajoute-t-il.

Pour réaliser l’étude, le consortium CARDIoGRAMplusC4D a recueilli l’ADN de plus
de 60 000 patients atteints de coronaropathie et de plus 130 000 sujets qui
n’était pas atteints de cette maladie, tous d’origine européenne ou
sud-asiatique. Comme dans de précédentes études d’association pangénomique
réalisées par le consortium, les chercheurs ont utilisé des « puces à ADN »,
lesquelles permettent aux scientifiques de rechercher simultanément des milliers
de variations géniques dans un même échantillon.

Les résultats ont confirmé l’importance de 31 variantes génétiques déjà
associées à la coronaropathie et ont identifié 15 nouveaux facteurs de risque
génétique. Les échan-tillons provenant d’un groupe additionnel d’environ 3 600
patients et de 12 000 sujets ne présentant pas de maladie du cœur ont été
utilisés pour valider les résultats.

Mais ce qui distingue cette étude des précédentes études d’association
pangén-omique à large échelle, c’est l’étape suivante : les chercheurs ont
utilisé une technique mathématique appelée « analyse de réseaux » pour
déterminer en quoi ces facteurs de risque génétique pouvaient influer sur des
voies moléculaires connues, comme celles qui interviennent dans le métabolisme
du cholestérol, le mouvement cellulaire et le système immunitaire.

Les trois grandes voies pour lesquelles on a établi un recoupement avec les
nouveaux facteurs de risque génétique englobaient toutes des gènes qui
interviennent dans le métabolisme du cholestérol; un résultat attendu. Mais sur
quatre voies principales, trois englobaient des gènes intervenant dans le
processus inflammatoire, notamment la réponse inflammatoire rapide générée par
des lésions tissulaires.

Les interférences et les interactions entre le métabolisme du cholestérol et les
voies inflammatoires ont une influence potentielle sur les gènes associés à ces
deux processus. Par exemple, dans le réseau modélisé, des cellules immunitaires
appelées « macrophages » se transforment en cellules spumeuses lorsqu’elles
absorbent des particules de cholestérol LDL oxydées, ce qui correspond à l’étape
initiale de la formation de la plaque. À leur tour, les cellules spumeuses
sécrètent des substances appelées « cytokines », lesquelles stimulent la réponse
inflammatoire.

De retour au laboratoire, les chercheurs ont examiné les degrés d’expression des
marqueurs d’inflammation dans les échantillons de tissus. « Nous avons observé
une corrélation entre un nombre considérable de gènes et l’élévation des
marqueurs de l’inflammation, remarque Alexandre Stewart. Cela nous indique que
ces variations génétiques n’ont pas uniquement des effets “par association” du
fait d’être situées au niveau de locus en cause dans le processus inflammatoire,
mais qu’elles augmentent en fait l’expression de certains de ces gènes »,
poursuit il.

« Je crois que d’ici cinq ans, cet article sera cité comme preuve du lien entre
le processus inflammatoire et l’athérosclérose », indique le Dr Robert Roberts,
président-directeur général de l’ICUO, également directeur du Centre Ruddy et
coauteur de l’étude.

Mais selon Alexandre Stewart, le travail est loin d’être terminé et d’autres
études devront être réalisées pour confirmer les données liées à l’expression
génique chez les patients. Les chercheurs doivent à présent pousser leurs
recherches plus loin pour cerner avec précision les mécanismes inflammatoires
qui sont accentués par les variations génétiques. « Si nous arrivons à clarifier
cette question, nous pourrons peut-être cibler certains régulateurs ou “points
de contrôles” centraux pour prévenir une réponse immunitaire excessive à
l’accumulation de cholestérol. »

Le consortium CARDIoGRAMplusC4D poursuit aussi d’autres travaux. Le groupe
réalise en ce moment une étude d’association pangénomique visant à mieux
comprendre la façon dont la fumée du tabac endommage les vaisseaux sanguins, et
prévoit étudier la façon dont certains facteurs épigénétiques – des éléments
structurels des chromosomes qui contribuent à l’expression des gènes –
contribuent également au développement de la maladie du cœur. « Pris séparément,
nos modestes échantillons ne permettent pas de répondre à ces questions, et
c’est là que réside la force du grand nombre. La combinaison de toutes ces
données permet de tenir compte d’une multitude de variables et de répondre à une
foule de questions », conclut Alexandre Stewart.

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